原发性震颤（Essential tremor, ET）是最常见的运动障碍疾病之一，全球各年龄段患者超过6000万【1】，高龄人群患病率可能超过20%【2】。作为一种具有显著遗传倾向的疾病，超过一半的ET患者存在阳性家族史，提示遗传因素在该病的发病机制中起着重要作用。然而，由于其复杂的遗传病因和病理生理机制尚未完全明确，ET的精准诊断与治疗仍面临重大挑战。近日，北京大学第一医院神经内科邓健文/王朝霞团队、首都医科大学附属北京友谊医院神经内科毕鸿雁团队、南昌大学第一附属医院神经内科洪道俊团队，于Brain联合发表了题为 Intronic VNTRs downregulate expression of HSF1 and confer genetic risk of essential tremor的研究论文。该研究通过分析165个独立的中国原发性震颤家系队列，在HSF1基因第10内含子中鉴定出可变数目串联重复序列（Variable number of tandem repeats, VNTR）的异常扩增，长读长测序显示该VNTR位点包含CCCCGCNCCGCCT和CCNCGCCT两种重复单元。研究发现扩增型VNTR等位基因在ET患者中显著富集，且重复长度与疾病严重程度呈正相关。进一步的机制研究表明，内含子VNTR的异常扩增导致HSF1基因表达显著下调，提示其功能缺失可能是ET发病的重要驱动因素。在果蝇模型中敲低HSF1同源基因后，观察到果蝇出现肢体/头部震颤及年龄依赖性运动障碍，成功模拟了ET的核心临床特征。此外，利用ET患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs），研究发现携带扩增VNTR的iPSCs中HSF1表达显著降低。转录组分析显示，HSF1表达减少导致GABAergic通路相关基因下调，提示GABAergic信号通路受损可能是HSF1相关ET的关键病理机制。这些结果不仅揭示了HSF1基因内含子VNTR扩增通过干扰GABAergic通路导致ET的分子机制，还为ET的遗传病因学提供了全新的见解。HSF1作为一种关键的转录调节因子，负责诱导热休克蛋白的表达以维持细胞内蛋白质稳态。其功能失调与衰老密切相关，并可能导致神经退行性疾病中的蛋白质异常聚集。尽管已有大量研究表明HSF1在神经退行性变中的重要作用，但此前从未发现HSF1基因突变与人类遗传疾病之间的关联。本研究首次明确了HSF1基因内含子区VNTR扩增与ET发病的相关性，为该病的精准诊断和治疗提供了潜在的新靶点。北京大学第一医院邓健文研究员及王朝霞教授、南昌大学第一附属医院洪道俊教授为该论文的共同通讯作者。首都医科大学附属北京友谊医院毕鸿雁主任医师、北京大学第一医院博士研究生万雅兰为共同第一作者。首都医科大学附属友谊医院赵荣荣、王琳、赵雯璐、王雪、脱厚珍、张拥波等；北京大学第一医院运动障碍研究团队陈静、孙云闯、孙葳、李凡、魏路华、栾明月等；南昌大学第一附属医院邱煜森等在ET家系收集中作出重要贡献，北京大学第一医院电镜中心徐进、北京希望组生物科技有限公司潘世让、梁帆、汪德鹏等，对本研究提供了技术支持。原文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awaf241参考文献：1.Welton T, et al. (2021) Essential tremor. Nat Rev Dis Primers 7(1):83.2.Louis ED & McCreary M (2021) How Common is Essential Tremor? Update on the Worldwide Prevalence of Essential Tremor. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y) 11:28.学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后）·转载须知【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。BioArtMedPlants人才招聘会议资讯近期直播推荐

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